附件：結(jié)直腸癌篩查體外診斷試劑臨床評價注冊審查指導(dǎo)原則（2025年第16號）.doc

結(jié)直腸癌篩查體外診斷試劑臨床評價
注冊審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對結(jié)直腸癌篩查試劑臨床評價資料的準備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門對臨床評價資料的技術(shù)審評提供參考。

本指導(dǎo)原則是針對結(jié)直腸癌篩查試劑臨床評價的一般要求，該類試劑應(yīng)通過臨床試驗路徑進行臨床評價，申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。

本指導(dǎo)原則是供注冊申請人和技術(shù)審評人員使用的指導(dǎo)性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當(dāng)前認知水平下制定，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，相關(guān)內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于對來源于人糞便樣本中的相關(guān)標志物進行體外檢測，用于結(jié)直腸癌篩查的體外診斷試劑。陽性結(jié)果提示可能存在結(jié)直腸癌或進展期腺瘤，應(yīng)進行診斷性結(jié)腸鏡檢查；陰性結(jié)果不能完全排除疾病風(fēng)險，特別是針對高風(fēng)險人群，必要時仍應(yīng)建議進行結(jié)腸鏡檢查。產(chǎn)品檢測結(jié)果不能替代結(jié)腸鏡。對于其他樣本類型，可能部分要求不完全適用或本文所述內(nèi)容不夠全面，申請人可以參照本指導(dǎo)原則，根據(jù)產(chǎn)品特性對適用部分進行評價或補充其他的評價資料進行相應(yīng)驗證。

二、臨床試驗注冊審查要點

開展結(jié)直腸癌篩查試劑臨床試驗應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》以及《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，如相關(guān)法規(guī)、規(guī)章、規(guī)范性文件有更新，臨床試驗應(yīng)符合更新后的要求。

申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點確定適用人群，臨床試驗入組人群應(yīng)對產(chǎn)品適用人群總體具有良好的代表性。應(yīng)選擇不少于3家（含3家）符合法規(guī)要求的臨床試驗機構(gòu)開展多中心臨床試驗。

參與臨床試驗的人員經(jīng)培訓(xùn)后應(yīng)熟悉相關(guān)檢測技術(shù)的原理、預(yù)期用途、操作方法等，并能夠?qū)z測結(jié)果進行正確判讀。在整個試驗中，試驗體外診斷試劑和對比試劑/方法都應(yīng)處于有效的質(zhì)量控制下，最大限度保證試驗數(shù)據(jù)的準確性及可重復(fù)性。

臨床試驗應(yīng)包括：對目標人群的篩查性能評價；對結(jié)直腸癌及進展期腺瘤診斷的靈敏度和特異度的分層評價；被測標志物的檢測性能評價等。

（一）對目標人群的篩查性能評價

1.受試者入組

篩查臨床試驗應(yīng)在預(yù)期適用的目標人群中按照臨床試驗方案設(shè)定的入組標準前瞻性入組受試者。

結(jié)直腸癌篩查試劑的適用人群可能為一般風(fēng)險人群或滿足一定年齡、性別要求的全人群，也可以是通過適當(dāng)?shù)呐卸藴蔬x擇的高風(fēng)險人群。應(yīng)明確適用人群的判定依據(jù)。有關(guān)高風(fēng)險人群和一般風(fēng)險人群的定義建議按照現(xiàn)行有效的篩查指南執(zhí)行。

入組人群應(yīng)具有良好的目標人群代表性，包括人群基本特征和結(jié)直腸癌相關(guān)高風(fēng)險因素的分布等方面。

受試者有無高風(fēng)險因素等臨床背景信息應(yīng)在臨床試驗數(shù)據(jù)表中進行描述，建議針對每一項風(fēng)險因素單獨設(shè)一列。

為了保證入組受試者代表性和臨床試驗可操作性，可委托社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)機構(gòu)、鄉(xiāng)（鎮(zhèn)）衛(wèi)生院、基層疾病預(yù)防控制機構(gòu)等進行受試者招募，注意應(yīng)由臨床試驗機構(gòu)進行委托，臨床試驗機構(gòu)應(yīng)對臨床試驗整體質(zhì)量控制、臨床試驗數(shù)據(jù)的真實性與合規(guī)性負責(zé)；臨床試驗中的檢測分析（包括試驗體外診斷試劑檢測、對比方法或臨床參考標準涉及的檢測等）、數(shù)據(jù)管理及統(tǒng)計分析應(yīng)由臨床試驗機構(gòu)完成；受試者招募、知情同意書簽署、樣本采集等基礎(chǔ)操作過程可由社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)機構(gòu)等完成；有關(guān)任務(wù)分工等應(yīng)在臨床試驗方案中明確，由審查該臨床試驗的倫理委員會審查批準；臨床試驗機構(gòu)應(yīng)建立相關(guān)管理制度，明確各方職責(zé)，加強培訓(xùn)和管理，確保臨床試驗結(jié)果真實、準確、完整和可追溯。

2.試驗方法

采用試驗體外診斷試劑與結(jié)直腸癌和進展期腺瘤臨床診斷參考標準，即結(jié)腸鏡結(jié)合病理檢查結(jié)果進行比較研究，評價試驗體外診斷試劑在適用人群中篩查結(jié)直腸癌和進展期腺瘤的靈敏度、特異度和陽性/陰性預(yù)測值等指標。

為了對篩查試驗結(jié)果進行更加科學(xué)的分析，臨床試驗中建議同時采用現(xiàn)行指南推薦的、與試驗體外診斷試劑的應(yīng)用場景具有較好可比性的已有篩查方法（如糞便潛血檢測等）進行篩查，并將兩種篩查方法的臨床性能指標進行對比分析。即受試者入組后采用試驗體外診斷試劑和現(xiàn)行指南推薦的篩查方法分別進行檢測，之后進行結(jié)腸鏡檢查，必要時進行病理檢查。試驗體外診斷試劑與已有篩查方法的樣本采集應(yīng)在結(jié)腸鏡檢查之前完成。

3.樣本量

應(yīng)根據(jù)預(yù)期靈敏度水平，采用單組目標值法樣本量公式估算最低結(jié)直腸癌樣本例數(shù)。

公式中，n為陽性樣本量；Z1-α/2、Z1-β為顯著性水平和把握度的標準正態(tài)分布的分位數(shù)，P0為評價指標的臨床可接受標準，PT為試驗體外診斷試劑評價指標預(yù)期值。

基于已有認知，結(jié)直腸癌靈敏度P0建議不低于80%。

按照估算的最低結(jié)直腸癌樣本例數(shù)和預(yù)期適用人群中結(jié)直腸癌患病率估算總樣本量，同時考慮可能的受試者脫落比例，確定需要入組的受試者最低總樣本量。

4.統(tǒng)計學(xué)分析

首先應(yīng)對入組人群基線信息進行總結(jié)分析，包括人口學(xué)信息，如年齡、性別、常住地域（農(nóng)村，城市），以及風(fēng)險因素分布等。入組人群應(yīng)具有良好的目標人群代表性。

其次建議采用流程圖的形式說明入組人群、脫落人群、納入統(tǒng)計人群的情況，并對所有脫落病例進行分析，解釋脫落原因和脫落率可接受的理由。如有必要應(yīng)進行脫落前后人群的基線差異分析。

最后對篩查試驗的各項臨床性能指標進行分析。評價指標一般包括臨床靈敏度、臨床特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值等。其中臨床靈敏度應(yīng)針對結(jié)直腸癌和進展期腺瘤病例組分別評價，臨床特異度應(yīng)針對非結(jié)直腸癌且非進展期腺瘤受試者進行評價。應(yīng)針對各項評價指標進行點估計值及95%置信區(qū)間計算。此外計算入組人群中結(jié)直腸癌患者占比，應(yīng)與同時期流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果相符，同時計算各分期患者占比。

臨床試驗結(jié)果匯總和各項指標計算方法參見表1。

結(jié)直腸癌臨床靈敏度=a/(a+e)×100%

進展期腺瘤臨床靈敏度=b/(b+f)×100%

其他腺瘤檢出率=c/(c+g)×100%

臨床特異度=（g+h）/(c+d+g+h)×100%

陽性預(yù)測值=（a+b）/(a+b+c+d)×100%

陰性預(yù)測值=（g+h）/(e+f+g+h)×100%

如適用人群為滿足一定年齡、性別要求的人群，建議針對其中的一般風(fēng)險人群和高風(fēng)險人群進行分層分析，確認不同人群的篩查性能均滿足臨床要求。

產(chǎn)品如包括多項標志物，可針對各項標志物及多項標志物聯(lián)檢的篩查靈敏度進行分析，確認多項標志物聯(lián)合檢測的意義（如適用）。如果試驗體外診斷試劑不適用于此項評價，應(yīng)有充分的理由。

建議同步開展已有篩查方法檢測，參照上述方法評價各項臨床性能指標。將試驗體外診斷試劑的各項臨床性能指標與已有篩查方法比較。

（二）結(jié)直腸癌及進展期腺瘤靈敏度和特異度的分層評價

1.受試者入組

為更加充分的評價試驗體外診斷試劑的靈敏度和特異度，還應(yīng)對腫瘤組和非腫瘤組的重要亞組分別進行分層分析，使臨床性能評價更加全面地覆蓋目標人群中的各種特征，包括不同分期的腫瘤病例，和不同干擾因素的非腫瘤病例等。如前瞻性入組病例中某些亞組樣本量不足可進一步富集入組，富集入組病例不納入（一）部分的篩查性能評價。

1.1疾病組

疾病組人群應(yīng)包括結(jié)直腸癌不同分期（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期）、結(jié)直腸進展期腺瘤患者，并針對不同亞組靈敏度進行分層分析。

1.2非疾病組

為對產(chǎn)品臨床特異度進行充分評價，應(yīng)納入腸道良性疾病患者（腸息肉、腸腺瘤、腸炎、腸黑變病等）和其他消化道癌癥患者包括胃癌、肝癌、食管癌、膽管癌、胰腺癌等。

2.試驗方法

采用試驗體外診斷試劑與臨床診斷參考標準進行比較研究，評價試驗體外診斷試劑針對結(jié)直腸癌各分期、進展期腺瘤疾病組的臨床靈敏度，以及消化道良性疾病、其他腫瘤亞組的臨床特異度等指標。

3.臨床評價指標和樣本量

評價指標包括臨床靈敏度、臨床特異度以及各亞組的臨床靈敏度、臨床特異度。

依據(jù)臨床需求和已報道研究數(shù)據(jù)，部分關(guān)鍵亞組臨床性能評價指標推薦的最低可接受標準（95%置信區(qū)間下限）參下表：

根據(jù)已有文獻數(shù)據(jù)，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)估算，建議結(jié)直腸癌病例不少于200例，其中各分期病例均應(yīng)有一定例數(shù)，建議Ⅰ期不少于80例，Ⅱ期不少于50例；胃癌、肝癌、食管癌建議分別不少于30例，其他各種消化道癌癥亦均應(yīng)有病例入組且總例數(shù)建議不少于30例。

4.統(tǒng)計學(xué)分析

對臨床試驗結(jié)果進行總結(jié)。計算靈敏度、特異度并計算95%置信區(qū)間；同時應(yīng)針對結(jié)直腸癌不同分期、以及進展期腺瘤患者分別計算靈敏度；針對不同類型腸道良性疾病患者、其他不同癌種病例以及腸道無顯著發(fā)現(xiàn)患者分別分析特異度。

對于檢測結(jié)果與臨床診斷結(jié)論不一致的樣本，應(yīng)結(jié)合患者疾病背景信息、其他臨床實驗室檢驗結(jié)果等對差異原因進行合理分析。

（三）被測標志物檢測性能評價

1.試驗方法

根據(jù)被測標志物的特征，應(yīng)采用試驗體外診斷試劑與已上市同類產(chǎn)品或?qū)嶒炇覅⒖挤椒ㄟM行對比試驗，評價試驗體外診斷試劑針對被測標志物的檢測性能。例如被測標志物為DNA甲基化或者基因突變，可以采用測序方法作為實驗室參考方法，進行對比試驗。如選擇同類產(chǎn)品，應(yīng)確認具有良好的可比性。實驗室參考方法應(yīng)進行充分的性能驗證，包括最低檢出限、準確性、精密度等，確認與試驗體外診斷試劑具有良好的可比性，并提供詳細的方法建立和性能驗證資料。如測序試驗委托第三方實驗室或檢測機構(gòu)完成，應(yīng)提供臨床試驗機構(gòu)委托該試驗的委托協(xié)議。

當(dāng)試驗體外診斷試劑包含多項被測物時，原則上應(yīng)針對所有標志物分別進行檢測性能評價。如不適用，應(yīng)提供充分的理由和依據(jù)，并采用合理的方法進行檢測性能評價。

2.樣本量

應(yīng)針對所有標志物（如適用）分別估算陽性樣本量和陰性樣本量，建議采用單組目標值法公式，目標值（P0）設(shè)定應(yīng)有合理依據(jù)，基因突變或甲基化等核酸標志物檢測目標值建議不低于90%。

3.評價指標和統(tǒng)計學(xué)分析

對于試驗體外診斷試劑與對比試劑/方法的一致性評價，可采用四格表的形式總結(jié)兩種試劑/方法的檢測結(jié)果，計算陽性符合率、陰性符合率、總符合率及其95%置信區(qū)間。

對于不一致樣本，應(yīng)進行原因分析。

（四）其他評價

在對申報產(chǎn)品各項臨床性能進行充分評價的基礎(chǔ)上，如有必要，申請人還可結(jié)合試驗體外診斷試劑預(yù)期用于目標人群的成本效果比以及受試者接受度等進行綜合分析，評價產(chǎn)品對篩查人群可能帶來的風(fēng)險和獲益，并與已有篩查方法的風(fēng)險和獲益進行比較，評價申報產(chǎn)品的優(yōu)勢。此外建議申請人持續(xù)關(guān)注篩查頻率對篩查效果的影響。

（五）臨床試驗質(zhì)量控制

1．方案設(shè)計的偏倚控制

不同的入組方式和入排標準會帶來入組人群的分布特征差異。為保證入組人群對篩查目標人群總體具有良好的代表性，臨床試驗方案應(yīng)設(shè)置合理的入排標準，應(yīng)分析目標人群的分布特征以及患病率等流行病學(xué)數(shù)據(jù)，以保證臨床試驗各人群占比結(jié)構(gòu)合理性，避免帶來入組人群的選擇偏倚。

2．試驗實施質(zhì)量控制

控制脫落率是保證臨床試驗質(zhì)量和結(jié)論可靠性的基本要求。應(yīng)重視受試者招募和入組，通過各種方式控制脫落率不能過高。對于臨床試驗中的脫落情況應(yīng)詳細記錄原因，分析脫落人群的特征，以分析脫落對臨床試驗的影響。

良好的結(jié)腸鏡檢查質(zhì)量和息肉活檢率是準確的臨床診斷參考標準的有效保證。結(jié)腸鏡檢查質(zhì)量應(yīng)符合臨床公認的高質(zhì)量檢查標準，即良好的腸道準備、盲腸插鏡以及退鏡時間至少6分鐘。結(jié)腸鏡息肉均應(yīng)進行活檢。

應(yīng)注意試劑檢測和結(jié)腸鏡檢查的時間間隔。試驗體外診斷試劑與已有篩查方法（如采用）的樣本采集應(yīng)在結(jié)腸鏡檢查之前完成，與結(jié)腸鏡檢查的時間間隔建議不超過12周，以降低偏倚風(fēng)險，保障數(shù)據(jù)的可比性和結(jié)果的科學(xué)性。

四、參考文獻

[1]國家市場監(jiān)督管理總局.體外診斷試劑注冊與備案管理辦法: 國家市場監(jiān)督管理總局令第48號[Z].

[2]國家藥品監(jiān)督管理局 國家衛(wèi)生健康委員會.醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范：國家藥品監(jiān)督管理局 國家衛(wèi)生健康委員會2022年第28號[Z].

[3]國家藥品監(jiān)督管理局.體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則：國家藥品監(jiān)督管理局2021年第72號[Z].

[4]中國結(jié)直腸癌篩查與早診早治指南 (2020，北京)[Z].

[5]中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2023年版）國家衛(wèi)生健康委員會[Z].

[6]結(jié)直腸癌篩查與早診早治方案（2024年版）國家衛(wèi)生健康委員會[Z].

[7]U.S. Preventive Services Task Force. Screening for Colorectal Cancer. US Preventive Services Task Force Recommendation Statement. JAMA. 2021;325(19):1965-1977.

[8]Wild CP ,Weiderpass E, Stewart BW. World Cancer Report: Cancer Research for Cancer Prevention.

[9]詹思延. 流行病學(xué)[M]. 第8版.人民衛(wèi)生出版社, 2017.